비디오: 현행 선별검사 및 새로운 검사 기법들

여러분 안녕하세요. 저는 대만에서 온 낸시 첸이고 소아 대사 및 유전학을 전공했으며 폴 후 선생님과 수년간 함께 일했고 지금은 신생아 선별검사 센터의 센터장을 맡고 있습니다. 오늘 우리가 여기 모인 이유는 임상의들 사이에서 AADC 결핍증에 대한 인식을 높이고 싶기 때문입니다.

두 분의 앞선 훌륭한 강연을 듣고 나니 제 일이 아주 쉬워진 것 같습니다. 첫 번째로 정확한 진단을 하는 방법에 대해 다시 언급하거나 논의하고 싶습니다. 두 번째로 간편한 진단 방법을 소개해 드리고 싶습니다.

이것은 계약 관련 정보 공개의 내용입니다. 향후 20 분 동안 두 가지 목표를 가지고 있습니다. 첫 번째는 AADC 결핍증의 진단 절차를 조명하는 것이고, 두 번째는 환자를 진단하는 데 사용할 수 있는 새로운 대사 스크리닝 기법을 검토하는 것입니다.

여러분은 이미 AADC 결핍증 환자를 위한 초기 임상 양상에 대해 들으셨고 비디오도 시청했습니다. 이상적으로는 근긴장이 저하되고

운동 발달이 지연되는 환자를 볼 수 있을 것으로 예상합니다. 그리고 더 중요한 것은 구조적으로 비정상적인 MRI소견이 없기 때문에 이러한 근긴장 저하 또는 운동 발달 지연을 설명할 수 있는 원인을 찾을 수 없다는 것입니다.

게다가 여러분은 몇몇 근거들 예를 들어 운동 장애나 익히 알려진 안구 운동 발작, 근긴장 저하나 운동 이상증을 볼 수도 있습니다. 세로토닌 경로에 대해 이미 주지했듯이 안검하수, 체온 불안정 혹은 코 막힘 또는 과도한 발한 등과 같은 자율 신경 증상이 나타날 수 있습니다.

이러한 증상들을 종합해 볼 때 AADC 결핍증을 의심해 볼 수 있으며 AADC 결핍증에 대한 검사를 의뢰할 수 있습니다.

물론 뇌성마비, 뇌전증, 자폐증 또는 미토콘드리아 질환 등 다른 감별 진단을 시행해야 합니다. 그러나 이것은 이론적이거나 전형적인 환자의 진행 과정에서 모든 증상이 보이는 경우라고 말할 수 있습니다. 실제 환자에게는 근긴장 저하만 보이기도 하고, 어쩌면 운동 발달 지연이 동반되어 있을 수도 있습니다. 대부분의 경우 다른 이상이나 다른 근거가 보일 때까지 MRI를 처방하지 않을 것입니다.

이후 저희는 보통 뇌 MRI를 시행합니다. 민감도가 높거나 좋은 검사 도구가 있다면 더 정밀한 검사를 해야 한다고 생각합니다. 일단 AADC 결핍증이 의심되면 AADC 결핍증에 대한 검사를 지시할 수 있습니다. 여기에서 세 가지 핵심 검사를 처방할 수 있습니다.

AADC 결핍증은 유전 질환이기 때문에 DDC 유전자에서 병적 변이가 나타날 것으로 예상됩니다. AADC 효소 활성은 결핍 상태 일 것으로 예상되며 일부 대사 이상이 나타날 것으로 예상됩니다. 예를 들어 CSF 신경 전달 물질 대사 패널에서 5-HIAA, HVA 및 MHPG가 감소하고 3-OMD 증가, L-DOPA 및 5-HTP가 증가할 것으로 예상됩니다. 그러나 L-DOPA가 안정적이지 않을 수도 있다는 것도 알고 있습니다. AADC 결핍과 일치하는 모든 핵심 검사를 기대하지만 여기에 약간의 상충 또는 경계선 데이터가 있을 수 있으며, 이를 확인한 후 환자에게 치료를 할 수 있습니다. 그런데 이 세 가지 핵심 검사를 수행하려면 아마도 많은 비용을 지출해야 하거나 오래 기다려야 할 수도 있습니다. 만약 그 전에 더 빠르고 더 쉬운 검사 도구가 있다면 전형적인 증상이 나타나기 전에 이러한 검사를 할 수 있기 때문에 환자가 더 일찍 진단을 받을 수 있도록 도울 수 있습니다. 그래서 스크리닝 방법들을 소개하고자 합니다. 첫 번째는 건조 혈반 검사 또는 혈장 검사, 두 번째는 소변 검사를 고려할 수 있습니다. 첫 번째는 혈액 검사를 실시하는 것인데, 앞서 AADC 결핍 대사 프로파일에 대해 자세히 들었듯이 이러한 환자들은 혈액과 뇌척수액에서 3-OMD가 증가되어 있기 때문입니다. 그리고 두 번째 방법 또는 우리가 사용할 수 있는 두 번째 샘플은 소변입니다. 소변에서 VLA가 증가하거나VLA/VMA 비율이 증가할 수 있다는 것을 알고 있기 때문입니다.

소개해 드린 두 가지 방법은 조직이나 샘플을 구하기가 매우 용이합니다. 반면에 CSF는 더 침습적인 검사이며 정확한 CSF 신경전달물질 측정은 더 까다로운 검사입니다.

만약 이러한 혈액 검사나 소변 검사를 통해 진단을 내리거나 배제할 수 있다면 저희 일이 더 수월해질 수 있습니다. 첫 번째 방법은 혈중 3-OMD를 측정하는 것인데, 이미 대량의 신생아 선별 검사 프로그램에서 이를 시행하고 있습니다.

저는 이것이 환자를 선별하는 매우 쉬운 방법이라는 것을 여러분에게 확신시켜 드리고 싶습니다. 아시다시피 이것은 신생아 선별 검사 용입니다. 실제로 우리는 많은 다른 대사질환에 대해 이미 신생아 선별검사를 하고 있는데, 왜냐하면 신생아 선별검사는 아기가 태어나자마자 실시합니다. 우리는 소량의 혈액을 채취하여 혈액 내 많은 대사물질을 검사할 수 있습니다. 신생아 검진을 통해 조기 진단을 하고자 하는 이유는 많은 질환의 진단 시간을 단축할 수 있기 때문이며, 이 경우 증상이 나타나기 전에 발견하고 잠재적으로 치료 결과를 개선하기 위해 아기에게 몇 가지 치료를 제공 할 수 있기 때문입니다. 지역과 의료 환경에 따라 다르지만 보통 처음 1~4일 사이에 혈액을 채취하며, 소량의 혈액만 채취하기 때문에 비침습적인 기술입니다.

또 다른 장점은 한국에서 전 세계 어디로든 쉽게 운송이 가능하다는 점입니다. AADC 결핍증 검사 관련해서 건조 혈반에서 3-OMD 측정을 적용했다는 것은 이미 들어서 알고 계실 겁니다. 하이코 박사님은 AADC와 관련된 경로 중 이 곳에서 L-도파가 도파민으로 대사되어야 한다고 말했습니다. 만약 AADC가 결핍된다면, L-도파는 이 경로로 넘어가지 못하고 COMT를 통해 3-O-메틸도파가 되는 다른 경로로 바뀔 것입니다. 그래서 우리는 CSF에서 3-O-메틸도파를 측정할 수 있습니다. 그러나 침습적인 요추 천자 시술이기 때문에 단지 근긴장 저하나 발달 마일스톤의 지연과 같은 여러 상황에서 우리는 이러한 침습적인 요추 천자를 처방하고 싶지는 않을 것 같습니다. 그래서 진단 시기가 늦어지게 됩니다.

하지만, 혈액에서 3-OMD를 측정할 수 있다면, 이것은 훨씬 더 편리한 방법이며, 환자들에게 검사할 수 있는 더 많은 기회가 제공되어야 한다고 생각합니다.

이 연구는 저희의 초기연구로서 건조 혈반에서 3-OMD를 측정할 수 있었기 때문에 가능했습니다.

그리고 여기에서 볼 수 있듯이 우리는 고효율 신생아 선별 검사를 수행하고 건조 혈액 검사에서 3-OMD를 측정하여 AADC 결핍증 환자를 정상인과 감별할 수 있었습니다.

저희는 수년 전에 시범적으로 신생아 AADC 결핍증 검사를 실시하여 12만 명의 신생아를 검사했습니다. 저희 시범 연구에서 4명의 환자를 발견했습니다. 대부분의 아기는 출생 시 건조 혈반 검사에서 정상적인 3-OMD 수치를 보였습니다.

여기에는 위양성인 데이터가 여러 개 있습니다. 이들은 건조 혈반 검사에서 경계선에 가까운 높은 3-OMD를 가지고 있거나 DDC 유전자 대립형질 보인자였습니다. 건조 혈반 검사에서 약간 높은 3-OMD가 있더라도 여전히 우리의 컷오프 기준인 500을 초과하지는 못했습니다. 따라서 이 검사는 AADC 결핍증 환자를 식별하는 데 매우 쉽고 정확한 검사법입니다. 또한, 이 검사에 대해 다시 강조하고 싶은 점은 매우 쉽고 고효율의 분석법이라는 것, 즉 진단을 내리는 데 도움이 된다면 원하는 만큼의 검체를 검사 할 수 있다는 것입니다.

이후 하이코 박사와 연구팀은 루틴으로 시행하는 아실카르니틴 및 아미노산 신생아 선별 검사에 3-OMD 측정을 통합할 수 있는 더 쉬운 방법을 개발하게 되었습니다.

이 경우 건조 혈반 검체에서 한 번의 분석으로 3-OMD와 다른 대사 산물들을 측정할 수 있습니다. 이러한 간단한 방법을 통해 선별 검사 프로그램에 루틴으로 적용하여 AADC 결핍증 환자를 식별할 수 있습니다.
연구팀은 또한 연령대별로 건조 혈반 검체의 3-OMD 농도를 비교했습니다. 대부분의 경우 정상인은 3-OMD 수치가 낮거나 매우 낮다는 것을 알 수 있습니다.

반면에 AADC 결핍증 환자의 경우 나이가 들면서 3-OMD 수치가 감소하는 것처럼 보이지만 어쨌든 여전히 혈중 3-OMD가 상당히 비정상적으로 높습니다. 따라서 질병이나 손상된 구간을 정상 구간과 쉽게 구별할 수 있습니다.

물론 이 분석법에는 주의해야 할 몇 가지 함정이 있는데, 두 검사 모두에서 3-OMD 측정은 매우 처리량이 많을 시에 상당히 강력하지만, 하이코 박사의 연구처럼 이상 소견이 있는 경우에는 지속적으로 높은 3-OMD 수치가 나오는지 확인하기 위해 두 번째 건조 혈액 검사를 해야 한다는 점입니다.

만약 지속적으로 3-OMD 수치가 높다면 AADC 효소 활성도, 유전자 검사, CSF 신경 대사물질 프로파일 등 세 가지 핵심 진단 검사를 포함한 확진 진단 검사로 넘어가야 합니다. 지속적으로 높은 수치가 나오지 않는다면 초기 위양성 사례일 뿐입니다.

그렇다면 초기 위양성 사례의 이유는 무엇일까요? 아마도 환자가 특정 약물을 복용하고 있고 그 약물이 신생아의 3-OMD 수치를 증가시킬 수 있기 때문일 수 있고, 또는 3-OMD를 상승시키는 다른 원인이 있을 수 있으며 또한 미숙아에서 건조 혈반 검체에서 검사한 3-OMD 수치가 높을 수 있다고 보고됩니다.

하지만 위양성률이 실제로는 매우 낮다는 것은 이미 두 연구에서 확인하셨을 것입니다.

다음으로 사용할 수 있는 조직은 소변입니다. 이 부분이 바로 3-OMD 상승에 대해 설명하고 있는 경로라는 것을 다시 한번 확인할 수 있는데, 하이코 박사 그룹은 여기에서 3-O-메틸도파 증가와 그에 따른 VLA 증가, 반면에 여기서는 L-도파가 차단되어 VMA 수치가 없거나 감소한다고 설명합니다. 그래서 연구진은 VLA/VMA 비율을 사용하여

소변에서 VLA 상승의 정도를 더 증폭시켜 AADC 결핍증 환자를 식별할 수 있었습니다. 아주 훌륭하고 영리한 아이디어라고 생각합니다.

근긴장 저하 또는 발달 지연 환자의 경우 간혹 대사 장애를 선별하기 위해 유기산 분석까지 수행하기 때문입니다. 이 경우 VLA/VMA 비율을 사용할 수 있다면 AADC 결핍증 환자를 진단하기 위한 선별 검사로 사용 가능합니다.

여기에서 정상인의 VLA/VMA 비율에 대한 데이터를 볼 수 있습니다. 정상적인 VLA/VMA 비율은 상당히 낮지만, 이 부분에서 AADC 결핍증 환자는 VLA/VMA 비율이 높다는 것을 확인할 수 있습니다. 따라서 이것이 진단에 도움이 되는 좋은 스크리닝 도구라는 것이 다시 한번 확인되었습니다.

물론 이 측정법에는 몇 가지 한계가 있는데, 예를 들어 그 당시에는 고령 환자나 고령 인구의 컷오프가 없었고 신경모세포종 환자에서 VMA 배출이 높을 수 있다는 점을 고려하지 못했습니다.

그리고 잠재적으로 3-OMD 상승의 다른 원인이 소변에서도 유사한 패턴을 보일 수 있습니다. 물론 위양성 샘플을 가질 가능성이 있습니다. 하지만 다시 한번 말씀 드리지만 이것은 매우 간편한 검사 방법이며 양성 사례가 있다면 3 가지 핵심 진단 테스트를 더 진행하여 진단을 내릴 수 있습니다. CSF 신경전달물질에서 대사 스크리닝 방법, 3-OMD에 대한 건조혈반 이나 혈장 분석 또는 소변 검사를 강조하고 싶습니다. 어느 것이든 임상의에게 매우 유익한 메시지를 제공하고 추가 진단 절차를 수행하는 데 도움이 될 수 있습니다.

요약하면 핵심 진단 검사를 통해 AADC 결핍증을 진단 할 수 있으며 진단을 위해 두세 가지 진단 검사를 수행 할 수 있다는 것입니다.

간편한 스크리닝 검사를 소개해 드렸습니다. 하나는 건조 혈반 검사에서 3-OMD를 측정하는 것으로, 신생아 선별검사에서 많이 사용되는 검사이며 현재도 기존 선별검사에 통합해서 사용할 수 있습니다. 다른 스크리닝 검사는 반정량적 요중 VLA/VMA 비율로 환자를 가려내는 데 도움을 줍니다.

두 가지 스크리닝 검사 도구는 조기 진단을 돕는 것입니다. 조기 발견은 조기 진단을 내리는 데 도움이 될 수 있고, 환자와 가족에 대한 관리를 향상시키는 데 도움이 될 수 있기 때문입니다. 더군다나 지금은 AADC 결핍증 환자를 위한 치료법이 있습니다. 따라서 조기 진단을 통해 환자에게 더 나은 결과를 기대할 수 있습니다.