비디오: 방향족 L-아미노산 탈카르복실효소(AADC) 결핍증의 표준치료법과 새로운 치료제 개발

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▶ Over to Paul again who will talk about the current standard of care and gene therapies and clinical development for AADC deficiency. Thank you very much for listening to me. OK, thank

you so much. Yeah.

▶ 다시 Paul이 현재 표준 치료와 유전자 치료 및 AADC 결핍에 대한 임상 개발에 대해 이야기할 것입니다. 제 이야기를 들어주셔서 감사합니다. 네, 정말 감사합니다. 네

This time professor Paul Hwu is going to present about current standard of care and the gene therapies in clinical development for AADC deficiency. Please, professor Hwu.

이번에는 폴 후 교수님께서 현재 표준 치료와 임상 개발 중인 유전자 치료법에 대해 발표하실 예정입니다. 후 교수님 부탁드립니다.

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So thank you for Heiko. It’s a very nice and comprehensive differential diagnosis of the disease. ◀ ▶ Now almost the last piece of the lecture is the treatment.

하이코에게 감사합니다. 질병의 감별 진단에 대한 매우 훌륭하고 포괄적인 강의였습니다. ◀ ▶ 이제 강의의 거의 마지막 부분으로 치료법에 관해서 말씀드리겠습니다.

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You know that all these chemical changes. You must know Parkinson’s disease because Levodopa is a very nice effective easy job for Parkinson’s disease. But it’s a very unfortunately the

patient with the AADC deficiency

여러분은 이러한 모든 화학적 변화를 알고 계실 겁니다. 레보도파는 파킨슨병에 매우 효과적이고 쉬운 치료법이기 때문에 파킨슨병을 알아야 합니다. 하지만 매우 안타깝게도 AADC 결핍증 환자는

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dopa cannot be converted to dopamine, but dopamine will not penetrate a brain blood barrier, so you’re not able to eat dopamine to help your brain. So, the first line treatment of AADC

deficiency is dopamine receptor agonists.

도파에서 도파민으로 전환되지 않고 도파민이 뇌 혈액 장벽을 통과하지 못하기 때문에 도파민 구강 투여는 뇌의 기능에 도움이 되지 않습니다. 따라서 AADC 결핍증의 1차 치료제는 도파민 수용체 작용제입니다.

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But certainly at the same time you use MAO inhibitors to slow down the degradation of dopamine and also give a little bit of the cofactor basis. If there are additional symptoms, you

can

use an anticholinergic agent, you can use alpha adrenoreceptor agonists, the melatonin and the benzodiazepines.

동시에 MAO 억제제를 사용하여 도파민의 분해를 늦추고 보조 인자 기반의 몇가지를 제공할 수 있습니다. 추가 증상이 있는 경우 항콜린제를 사용할 수 있으며, 알파 아드레날린 수용체 작용제, 멜라토닌 및 벤조디아제핀을 사용할 수 있습니다.

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And for some cases which are not many, they are DOPA responsive. For all patients, non-pharmacotherapies are necessary. They include the physical, occupational, speech and some patients

take the folinic acid as a diet supplement.

그리고 많지는 않지만 일부 사례는 DOPA에 반응합니다. 모든 환자에게는 비약물 요법이 필요합니다. 여기에는 물리, 직업, 언어 및 일부 환자는 영양 보충제로 엽산을 복용하는 것이 포함됩니다.

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How to proceed the treatment. The first line treatment are selective dopamine agonists as I mentioned to you. Usually for moderate or severe patient there will be other symptoms, so you

add this additional reagent like anticholinergic agents.

치료를 진행하는 방법입니다. 1차 치료는 앞서 말씀드린 대로 선택적 도파민 작용제입니다. 보통 중등도 또는 중증 환자의 경우 다른 증상이 있을 수 있기 때문에 항콜린제와 같은 약제를 추가합니다.

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In general, therapy with multiple drugs will be needed and doses should be titrated individually and sequentially.

일반적으로 여러 약물을 사용하는 치료가 필요하며 용량은 개별적으로 순차적으로 조절해야 합니다.

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The general principle is step-wise approach. So start low and go slow when you increase doses and do one medication then the other just gradually.

일반적인 원칙은 단계적 접근입니다. 따라서 낮은 용량으로 시작하여 천천히 용량을 늘리고 한 가지 약물을 복용한 다음 다른 약물을 순차적으로 복용해야 합니다.

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Certainly this is the systemic disease. So the patient will need all specialties including eye, ear, surgeon. They have a hip, spine problem and they need a speech therapy for speech

and

also physical therapy for swallowing, pulmonologist for lung problem, neurologist, nutrition for diarrhea and endocrinologist for example.

확실히 이 병은 전신 질환입니다. 따라서 환자는 안과, 이비인후과, 외과 의사를 포함한 모든 전문 분야가 필요합니다. 환자들은 고관절, 척추에 문제가 있고, 언어, 연하, 호흡기계, 신경, 설사 및 영양, 및 내분비 문제에 대한 전문가가 필요합니다.

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For example, patient can have a complication related to cardiovascular system including hypertension, temperature instability and patient are prone to infection. But certainly, dystonic

crisis can occur and can be very difficult to handle.

예를 들어, 고혈압, 체온 불안정성 등 심혈관계와 관련된 합병증이 발생할 수 있으며 감염에 취약할 수 있습니다. 그러나 확실히 근긴장성 위기는 발생할 수 있으며 처리하기가 매우 어려울 수 있습니다.

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So all these complications cause anesthesia become a very specific situation in those patients. So, patients with AADC deficiency have an increased risk

따라서 이러한 모든 합병증으로 인해 이러한 환자들에게 마취는 매우 특별한 상황을 야기시킵니다. 즉 AADC 결핍증 환자는

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of hemodynamic instability and hypoglycemia. So during anesthesia you need to monitor all these hemodynamic function, temperature, glucose level for example, and to treat those symptoms

as

early as possible.

혈역학적 불안정성과 저혈당증의 위험이 증가합니다. 따라서 마취 중에 이러한 혈역학적 기능, 체온, 혈당 수치 등을 모두 모니터링하고 가능한 한 빨리 이러한 증상을 치료해야 합니다.

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Even though those medication may not be very effective, we will mention that later on. Certain medications should be avoided. I think the major one is the dopamine antagonists. Patient

don’t have enough dopamine so don’t give dopamine antagonist anymore. But these antagonists are common drugs,

이러한 약물은 그다지 효과적이지 않을 수 있지만, 이에 대해서는 나중에 언급하겠습니다. 특정 약물은 피해야 합니다. 가장 대표적인 것이 도파민 길항제라고 생각합니다. 환자에게 도파민이 충분하지 않으므로 도파민 길항제를 더 이상 투여하지 마십시오. 이

길항제는 흔한 약물입니다,

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for example, metoclopramide for vomiting and also you may use haloperidol for some psychiatric problem. and that will cause very severe dystonia and dyskinesia in those patients.

예를 들어 구토에 메토클로프라미드, 정신과적 문제에 할로페리돌을 사용할 수도 있습니다. 하지만 그로 인해 환자들에게 매우 심각한 근긴장 이상증과 운동 이상증을 유발할 것입니다.

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In general for severe type of AADC deficiency, medications are not very effective. This is the reason that

일반적으로 심각한 유형의 AADC 결핍증의 경우 약물 치료는 그다지 효과적이지 않습니다. 이것이 바로

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we developed gene therapy for AADC deficiency. Gene therapy can be done in different way. Usually it’s just used as supplementary way. But certainly you can use gene therapy technology

to

either removal or change the content of DNA, for example. For genes supplementary

우리가 AADC 결핍증을 위한 유전자 치료법을 개발한 이유입니다. 유전자 치료는 다양한 방식으로 이루어질 수 있습니다. 보통은 보충하는 방법으로 사용됩니다. 하지만 유전자 치료 기술을 사용하여 DNA의 내용을 제거하거나 변경할 수 있습니다. 유전자 보충

요법의 경우

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therapy, the most commonly use is the AAV. So we can inject AAV in vivo. This is good in vivo and to have the gene product in our body.

가장 일반적으로 사용되는 것은 AAV입니다. 우리는 생체 내에 AAV를 주입할 수 있는데, 이것은 생체 내에서 잘 유지되고 유전자 산물을 우리 몸에서 생성합니다.

There are a few key effects in gene therapy, but certainly the first one is delivery.

유전자 치료에는 몇 가지 주요 효과가 있지만 확실히 첫 번째 효과는 전달입니다.

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And then you need to have a vector and the 3rd you need to express your target genes. Fortunately for AADC deficiency we can have all these three domains covered very well.

그 다음에는 벡터가 필요하고 세 번째는 표적 유전자를 발현해야 합니다. 다행히도 AADC 결핍의 경우 이 세 가지 영역을 모두 잘 커버할 수 있습니다.

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The place that we inject our AAV vector into the brain is a putamen. Even though the dopaminergic neurons are located in the brainstem substantia nigra, these neurons send very long

axon

to putamen and produce a dopamine at putamen.

AAV 벡터를 뇌에 주입하는 곳은 조가비핵(putamen)입니다. 도파민 신경세포는 뇌간 흑질에 위치하지만, 이 신경세포는 매우 긴 축삭돌기를 조가비핵으로 보내 거기서 도파민을 생성합니다.

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So putamen is a major site of AADC activity and the dopamine signaling. It belongs to the ‘motor loop’ of corticostriatal connection. So the dopamine have the connection between the

cortex

and the putamen. This is amenable to direct local delivery and in Parkinson’s disease they have do that for deep brain stimulation for years.

따라서 조가비핵은 AADC 활동과 도파민 신호의 주요 부위입니다. 이는 대뇌피질 연결의 ‘모터 루프’에 속합니다. 따라서 도파민은 피질과 조가비핵 사이를 연결합니다. 이것은 직접 국소 전달이 가능하며 파킨슨병에서는 수년 동안 심부 뇌 자극을 위해 그렇게

해왔습니다.

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Intrastriatal administration of recombinant AAV to human AADC has been done in nonhuman primates, other animal model and also in patients with Parkinson’s disease. So there have already

been plenty of experiences in this injection.

인간 AADC에 대한 재조합 AAV의 체내 투여는 비인간 영장류, 다른 동물 모델 및 파킨슨병 환자에서도 수행되었습니다. 따라서 이 주사에 대한 경험은 이미 많이 축적되어 있습니다.

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The way we do that we just mentioned, the term is the stereotactic surgery. This is well established surgery for brain surgery and also for the deep brain stimulation for Parkinson’s

disease.

방금 언급 한 방식은 정위수술입니다. 이것은 뇌 수술과 파킨슨병의 뇌심부자극술에 대해 잘 확립된 수술입니다.

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Over the past years our colleagues have conducted a few clinical trials. This is the table of all these trials we have conducted. the first three trials and also there are other trials.

We

will introduce you these trials one by one.

지난 몇 년 동안 저희 동료들은 몇 가지 임상시험을 수행했습니다. 이 표는 우리가 수행한 모든 임상시험의 표입니다. 처음 세 가지 임상시험과 다른 임상시험도 있습니다. 이 시험들을 하나씩 소개해 드리겠습니다.

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The first one is the compassionate use. This is the first human study that we put a virus into the brain of a patient. We have done 8 patients. These patients were treated as a kind of

10

years ago. The primary efficacy endpoint is the proportion of patients to achieve key motor milestones at 5 years.

첫 번째는 임상의약품 치료 목적 사용이었습니다. 이것은 AADC 결핍증 환자의 뇌에 바이러스를 주입한 최초의 인간 연구입니다. 우리는 8 명의 환자를 대상으로 했습니다. 이 환자들은 10년 전에 치료를 받았습니다. 1차 유효성 평가변수는 5년 후 주요 운동

마일스톤을 달성한 환자의 비율입니다.

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And also we have the secondary efficacy endpoints. They are PDMS-2, infant motor scale, biochemical endpoint like a CSF neurotransmitter and also PET scan for the dopamine signal.

또한 2차 유효성 평가지표도 있습니다. PDMS-2, 영아 운동 척도, CSF 신경전달물질과 같은 생화학적 평가지표, 도파민 신호에 대한 PET 스캔 등이 있습니다.

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And after that we have our standard clinical trial, phase 1/2 trial. This included 10 patients with quite similar protocol. After that, we had expansion of our clinical trial, we call

this

Phase 2b. this includes another 10 patients.

그 후 표준 임상 시험인 1/2상 시험이 진행되었습니다. 여기에는 매우 유사한 프로토콜을 가진 10명의 환자가 포함되었습니다. 그 후 임상시험을 확장하여 2b상 임상시험을 진행했는데, 여기에는 또 다른 10명의 환자가 포함되었습니다.

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The youngest we have do the surgery is like 1 and half years, but in general they are older than two.

우리가 수술을 한 가장 어린 나이는 1 .5세 정도이지만 일반적으로 2 세 이상입니다.

At the same time, our colleagues in Japan also treat. Here is the 8 patients with AADC deficiency.

동시에 일본에 있는 다른 의사들도 연구를 했습니다. AADC 결핍증 환자 8명이 포함되었습니다.

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They have a patient a little bit older and one patient a little bit of mild symptom, but they also have very good outcome of these patients.

조금 나이가 많은 환자 한 명과 경미한 증상을 보이는 환자 한 명이 포함되었고, 이 환자들의 예후도 매우 좋습니다.

Just recently there was a clinical trial in the United States. It’s for the testing of the injection cannula, how we call this ‘Smart flow’ cannula.

최근 미국에서 임상시험이 있었습니다. ‘스마트 플로우’ 캐뉼라라고 부르는 주사 캐뉼라를 테스트하기 위한 것이었습니다.

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In this slide it’s 3 patients’ enrollment. But currently I think they have completed recruitment of all patients.

이 슬라이드에는 3명의 환자가 등록되어 있습니다. 하지만 현재 모든 환자 모집을 완료한 것으로 보입니다.

Also our colleagues in France do the same surgery for a few patients.

또한 프랑스에 있는 다른 의사들도 몇몇 환자들에게 동일한 수술을 시행하고 있습니다.

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As a summary, this is an international consensus guideline for treatment of patients, as always, of AADC deficiency, but treatment responses to AADC deficiency with the medications are

variable. So the aim of this gene therapy is try to really correct the underlying molecular defect. ◀

요약하자면, 항상 그렇듯이 AADC 결핍증 환자 치료에 대한 국제적인 합의 지침이 있지만, 약물을 통한 치료 반응은 다양합니다. 따라서 이 유전자 치료의 목표는 근본적인 분자 결함을 교정하는 것입니다. ◀