비디오: 방향족 L-아미노산 탈카르복실효소(AADC) 결핍증 개요

이 첫 번째 모듈에서는 AADC 결핍의 유전적, 대사적, 임상적 기본 내용에 대해 이야기하겠습니다. 이것이 저의 계약 관련 공개 내용이며 이 첫 번째 20 분의 목표는 AADC 결핍의 원인, 유전 및 대사의 기본적인 내용을 논의하는 것입니다.

유럽 4개국, 중국, 대만, 미국의 AADC 결핍 유병률과 몇 가지 수치를 빠르게 살펴본 다음 이 희귀 질환의 대사 경로와 주요 임상 증상에 대해서 강조하겠습니다.

AADC 결핍증은 극히 드문 유전성 신경전달물질 합성 장애입니다. 이는 몇 안 되는 주요 신경전달물질 생합성 장애 중 하나이며, DDC라는 유전자의 병적 변이로 인해 발생하며, 이 유전자는 도파민과 세로토닌 합성에 중요한 효소를 암호화합니다.

상염색체 열성 질환으로, 환자는 복합 이형접합 또는 동형접합 상태의 이중 대립 병적 변이를 가지고 있습니다.

AADC 효소 활성의 부족은 뇌 발달에 매우 중요한 두 가지 주요 신경 전달 물질, 즉 도파민과 세로토닌의 심각한 복합 결핍으로 이어지며, 이는 어린이와 성인의 뇌 기능에도 매우 중요합니다.

도파민은 노르아드레날린과 아드레날린과 같은 카테콜아민 합성을 위한 기본 구성 요소입니다. AADC 결핍 환자에서는 이차적인 도파민 결핍이 발생하며, 다양한 증상을 유발하게 됩니다.

신경전달물질, 특히 도파민이 결핍되면 매우 뚜렷한 운동 기능 장애가 발생합니다. 도파민과 세로토닌은 환자에게서 나타나는 일부 행동 표현형, 즉 일부 행동 문제에 기여합니다. 그리고 앞서 언급했듯이 이차적인 카테콜아민 결핍은 오늘 더 자세히 설명할 자율 기능 장애의 한 형태를 초래합니다.

DDC 유전자의 선형화된 시각적 그림을 여기에서 볼 수 있으며 100 개 이상의 질병을 유발하는 DDC 유전자의 병적 변이들이 문헌에 보고 된 것을 볼 수 있습니다. 앞서 언급했듯이 상염색체 열성 장애이므로 대부분의 환자는 두 종류의 다른 변이 또는 일부 동형 접합 변이를 가지고 있습니다.

이 변이는 여기에 보이는 것처럼 DDC 유전자의 엑손 영역 또는 그 인접한 인트론 영역에서 발견될 수 있습니다. 그리고 이 그림에서 주목해야 할 중요한 점은 변이가 기본적으로 전체 DDC 유전자 즉, 모든 코딩 엑손 및 인접한 인트론 구조 전체에서 발견될 수 있으며, AADC 결핍을 유발할 수 있는 병적 변이도 존재할 수 있다는 것입니다.

일반적으로 AADC 결핍에는 명확한 유전자형-표현형 상관관계가 없습니다. 임상 양상은 매우 다양하지만 몇 가지 예외가 있습니다. 대만과 중국 인구에 알려진 창시자 돌연변이가 있습니다. 이는 이 지역에서 매우 흔한 공급측 변이 영역이며 이 변이는 일반적으로 더 심각한 AADC 결핍의 표현형과 관련이 있으며 효소의 L 도파 결합면에 l을 형성하는 변이가 있으며 실제로 L 도파 치료가 환자의 표현형을 어느 정도 완화시킬 수 있는 유일한 변이입니다. 그 외에는 지금까지 밝혀진 실제 유전자형과 표현형 간의 상관관계는 없습니다.

AADC 결핍증의 예상 출생 발병률을 살펴보면 대만에서는 신생아 32,000명당 1명의 출생 발병률이 계산된다는 것을 알 수 있습니다. 이는 이전 슬라이드에서 잠깐 언급했던 창시자 변이 때문인데, 이 인트론 변이는 대만과 중국 인구에서 매우 흔하기 때문에 유럽과 일본의 출생률이 116,000명당 1명에서 162,000명당 1명 사이이고 미국은 그 중간 정도인 것에 비해 대만이 가장 유병률이 높거나 유병률이 더 높습니다.

이러한 수치는 신생아 선별 검사 연구를 기반으로 하거나 위험 환자 집단의 유병률에서 계산된 추정 결과임을 알아야 합니다. 불행히도 정확한 데이터는 지금까지 없기 때문에 실제 숫자가 아니라 예측된 숫자입니다.

AADC 결핍증 환자의 평균 증상 발현 연령은 실제로 상당히 이른 편입니다. 생후 약 2~3개월이 지나면 환자에서 첫 증상을 발견할 수 있습니다.

그러나 어린 발병 연령에도 불구하고 평균 진단 연령은 보통 3.5세로 훨씬 늦습니다. 즉, 진단이 매우 지연되고 있으며, 그 이유의 핵심은 AADC 결핍증이 잘 알려진 질병이 아니라는 점입니다.

진단하기가 매우 어려우므로 감별 진단 방법과 AADC 결핍을 진단하기 위해 사용할 수 있는 대사 검사 또는 유전자 검사에 대해 나중에 이야기하겠습니다. 다만, 이러한 모든 증상은 환자에서 매우 초기에 나타나며 진단 연령은 약 3.5세로 상당히 늦다는 점을 명심하시기 바랍니다.

그리고 여러 국가의 추정 유병률을 보면 AADC 결핍증을 앓고 있는 많은 환자들이 진단되지 못하고 있을 가능성이 높다고 생각합니다. 따라서 증상이 있지만 아직 진단되지 않은 환자 수가 분명히 많이 있을 것입니다.

우선 이 슬라이드는 약간 복잡해 보이지만 대사 경로를 살펴보고 잠시 후에 좀 더 명확하게 설명하겠습니다. 주목해야 할 중요한 것은 오른쪽 부분입니다. 오른쪽 그림의 맨 중앙에 AADC 결핍 시 영향을 받는 효소가 있는 것을 볼 수 있는데, 바로 AADC 효소입니다. 그리고 효소 위에는 이 효소에 의해 탈탄산화되는 신경전달물질 전구체를 볼 수 있습니다. 즉, AADC에 의해 L 도파는 도파민으로 탈탄산화되고, 5-하이드록시트립토판은 세로토닌으로 탈탄산화됩니다.

그리고 여기에서 초기 신경전달물질 합성의 전구체와 보조인자들을 확인할 수 있으며, 도파민과 세로토닌의 대사산물과 카테콜아민 합성의 이차적 영향을 좌측에서 확인할 수 있습니다. 여기서 알아두어야 할 중요한 점은 AADC 결핍은 도파민과 세로토닌 부족을 유발한다는 것입니다. 이 두 가지 물질은 뇌 발달과 뇌 기능에 중요한 역할을 합니다. 그리고 도파민과 세로토닌의 농도가 감소하면 그 분해 산물인 호모바닐산(HVA)과 5-하이드록시-인돌 산(5-HIAA)의 농도도 감소하는데, 이 두 가지 분해 산물은 AADC 결핍의 진단에 도움이 될 수 있는 매우 중요한 대사 산물이기도 합니다.

앞서 언급했듯이 도파민은 카테콜아민의 기본 구성 요소이므로 아드레날린과 노르아드레날린의 농도가 감소하면 환자에게 자율 기능 장애를 일으킬 수 있습니다. 효소 차단으로 인해 신경전달물질의 가용성이 감소하면 동시에 고농도의 신경전달물질 전구물질이 발견되는데, 이 경우 L-도파 및 5-하이드록시트립토판이 이에 해당합니다. L- 도파는 안정적인 화합물이 아닙니다. 하지만 L- 도파는 3개의 O 위치에서 3- O메틸도파로 금속화되며 이 화합물은 환자에게서 오랫동안 매우 안정적입니다. 그리고 3-OMD는 환자 진단에도 사용할 수 있으며 나중에 이에 대해 설명하겠습니다.

중요한 점은 효소 활성도를 탐지하거나 혈장 내 효소 활성도를 측정할 수 있으며, AADC 결핍증 환자에서 효소 활성도가 감소된 것을 확인할 수 있다는 것입니다. 방금 말씀드린 모든 대사 산물은 환자의 뇌척수액에서 측정할 수 있으며 일부는 혈장 및 DBS에서도 측정할 수 있는데 이에 대해서는 나중에 설명하겠습니다.

우리는 실제로 AADC 결핍증의 전형적인 증상을 분류하여 영향을 받는 신경전달물질 계열로 분류할 수 있습니다. 따라서 변경된 도파민 합성은 기본적으로 이러한 환자에서 운동에 영향을 미치게 되고, AADC 결핍증에서 흔히 볼 수 있는 증상은 근긴장 저하 또는 근긴장 이상, 즉 불수의적 운동 이상입니다.

그리고 우리는 종종 안구 운동 발작(oculogyric crisis)을 볼 수 있습니다. 이는 일부 소아과 의사와 소아 신경과 의사조차도 어쩌면 전체 임상 경력에서 한 번도 보지 못한 증상일 수 있습니다. 안구 운동 발작이 어떤 모습인지, 안구 운동 발작이 어떤 상태인지 아는 것이 왜 중요한지에 대한 비디오를 나중에 보겠습니다. 그리고 운동 감소증과 운동완만증을 발견할 것이며,

또한 운동 장애와 관련된 AADC 결핍증 환자에서 운동 발달이 지연되는 것을 발견 할 것입니다. 앞서 언급했듯이 카테콜아민 결핍의 이차적인 영향으로 환자의 자율 기능 장애의 한 형태를 유발합니다. 종종 부모는 이러한 증상이 자녀에게서 처음 관찰되는 증상이라고 보고하기도 하는데, 안검하수, 과도한 침 흘림 및 발한, 코 막힘, 저혈당증 등이 있습니다. 이러한 환자 중 일부는 생애 동안 수술을 받아야 할 수도 있는데, 저혈당증과 체온 불안정으로 인해 위험에 빠질 수 있기 때문에 수술 중이나 또는 예를 들면 감염성 질환 기간 동안에는 특별한 주의가 필요한 경우가 있다고 명심해야 합니다.

설사나 변비, 저혈압, 심장 박동 조절 장애 등 모든 자율신경계 기능 장애가 나타날 수 있습니다. 그리고 영향을 받는 두 번째 시스템을 보면 세로토닌 합성이 있습니다. 세로토닌은 일종의 행동에 영향을 미치는 질병에서 우리가 잘 알고 있는 신경전달물질입니다. 따라서 이러한 환자에서는 기분 변화, 과민성, 과도한 울음, 기억력 및 학습 지연, 수면 장애 등이 종종 나타납니다.

이 첫 번째 모듈을 요약하면 AADC 결핍증은 신경전달물질 합성 과정에서의 희귀한 유전성 상염색체 열성 장애입니다. 우리가 조사한 바에 따르면 많은 환자들이 진단되지 않은 상태이며, 아마도 환자의 90% 이상이 진단되지 않은 상태일 것으로 추정됩니다.

DDC 유전자의 병적 변이로 인해 발생합니다. 우리는 다양한 유형의 이미 알려진, 예측 가능한 많은 변이를 알고 있으며, 평균 증상 발현 연령이 2.7개월로 상당히 빠르지만 진단 연령은 평균 3.5세입니다.

따라서 이 희귀 질환에 대해 교육하고 환자들이 적절한 진단을 받을 수 있도록 돕는 것이 매우 중요합니다. 매우 희귀한 질환이긴 하지만 AADC 효소 활성의 상실로 인해 모노아민 신경전달물질의 수치와 농도가 감소하고 이로 인해 기본적으로 근긴장 저하, 근긴장 이상 및 안구 운동 발작과 같은 운동 이상 증상이나, 안검하수 및 체온 불안정을 포함한 자율 기능 장애, 그리고 과민성, 과도한 울음, 인지 및 언어 발달 지연 증상 등 다소간의 행동 문제를 유발할 수 있습니다.